01 / 速览
赛事是什么
围绕 7 个真实靶点从头设计纳米抗体（VHH）或迷你结合蛋白（minibinder），提交序列后由主办方免费做表达纯化和亲和力检测，完全按实测 KD 排名，不设主观评审、不设答辩。
主办及发起共 9 家：上海交通大学、上海人工智能实验室、临港实验室、昌平实验室、香港大学、香港中文大学、浙江大学、上海科学智能研究院、未来启点社区。承办为上海交大自然科学研究院，指导单位为上海市经信委与科委。不收报名费。
赛事在 10 月底延期并加码过一次，媒体报道普遍停留在 9 月首发版。看到下面左列数字的文章，别再引用。
| 项目 | 9 月首发版（已失效） | 现行版 |
|---|---|---|
| 奖金 | 100 万 | 140 万 |
| 湿实验条数 | 不少于 5000 | 7000 |
| 报名截止 | 2026-10-31 | 2026-11-30 |
| 提交截止 | 2026-11-15 | 2026-11-30 |
| 结果公布 | 2027-01 | 2027-02 |
延期有官方旁证：香港中文大学（主办方之一）活动页标题直接写 "Extended Deadline: 30 November 2026"。
官网自己的后台接口（/api/public/meta、/api/home-sections）至今仍返回旧时间线（11/15 提交截止）。页面正文是新的，接口是旧的。万一后台按 11/15 关闸就会出事——按 11/27 完成提交来排期。
02 / 赛题
七个赛道
每个赛道只接受一种指定分子类型，可参加一个或多个，各赛道独立筛选、独立排名评奖，不跨靶点比较 KD，无总榜。
| 赛道 | 靶点 | 类型 | 额外要求 | UniProt | 序列范围 | 参考结构实际是什么 | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 | EGFR | VHH | 测 pH=6.0 亲和力 | P00533-1 | Met1–Ser645 | 6ARU-A · 西妥昔单抗 Fab 复合物，3.2 Å，非 apo | 不做 |
| 2 | TNF-α | VHH | — | P01375 | Val77–Leu233 | 1TNF · apo 三聚体，2.6 Å，1989 年老结构 | 不做 |
| 3 | GLP-1R | VHH | 激动剂 | P43220 | Arg24–Ser432 | 6X18-R · GLP-1 配体结合态，cryo-EM | 不做 |
| 4 | TfR1 (CD71) | VHH | — | P02786 | Cys89–Phe760 | 11QC-AB · 干净 apo 二聚体，2026 年新结构 | 不做 |
| 5 | TL1A | minibinder | — | O95150 | Leu72–Leu251 | 2RE9 · 干净 apo 三聚体，2.1 Å | 主攻 |
| 6 | TNFR1 | VHH | — | P19438-1 | Leu30–Thr211 | 9S3I-A · 干净 apo 单体，1.64 Å | 备选 |
| 7 | IL-7Rα (CD127) | minibinder | — | P16871-1 | Glu21–Asp239 | 3DI3-B · IL-7 配体结合态，非 apo | 主攻 |
官网声明：以 UniProt 编号和序列范围为准，参考结构仅作展示。"参考结构实际是什么"这一列官网没给，是我们自己查 PDBe/RCSB 补的——它决定你能不能直接拿它做设计。
11QC 看着像笔误（我最初也这么判断），但它是真实条目，PDBe 可查：人转铁蛋白受体胞外域，cryo-EM，2026-03-10 沉积。不用问组委会。
赛道 3、6、7 的序列范围有两套说法。11 月 1 日官方推文写 GLP-1R 为 Ala21-Glu139、TNFR1 为 Met1-Thr211、IL-7Rα 为 Met1-Gly236，与官网现行值不同。GLP-1R 差别尤其大（近全长受体 vs 仅胞外域），设计对象完全不是一回事。我们主攻赛道含 IL-7Rα，要问。
03 / 机制
有两道门，目标函数不一样
这是本届赛事最重要的结构性特征。
ESMFold2 + ipSAE 打分排序
我们属于"公开报名团队"，序列要先被官方打分排序，每赛道只有约 1000 条能进湿实验。考的是一个结构预测器对你的复合物有多自信。
实测 KD 排名
进了实验按 BLI/SPR 实测 KD 排名，每赛道前 6 名获奖。考的是它在试管里真的结合得多紧。
只优化第二道会卡在门外；只刷第一道会测不出结合。顺序必须是：先确保过第一道门，再在能过门的候选里挑真实结合概率最高的。
另外注意：20 支种子团队（组委会定向邀请）的序列全部直接进实验，不参与打分排序。我们和他们在同一个 KD 榜上竞争，但要先过筛选门。
本次调研最有价值的发现
ESMFold2 不是老的 ESMFold
它是 ESM 团队 2026 年 5 月底才发布的新模型，和 2022 年基于 ESM-2 的 ESMFold 是两回事：
- 同时支持单序列和 MSA 输入 → 官网"仅靶点序列使用 MSA、所设计蛋白不使用 MSA"是完全自洽的配置，不是笔误（老 ESMFold 完全不用 MSA，所以这句话一度看起来矛盾——排除了）
- 基于 ESM Cambrian 表征 + 循环架构
- 在蛋白-蛋白、特别是抗体-抗原复合物预测上是目前最强的。给同样 MSA 时官方报告强于 AlphaFold
组委会选它做初筛是有道理的，我们不是在被一个弱预测器卡门。
更重要的是，ESM 团队放出了官方的 binder design 流程并做了湿实验验证：覆盖 5 个癌症/免疫靶点（含 EGFR、PD-L1、CTLA-4 等），miniprotein 和单链抗体两种模态都做，每靶点每模态只测 84 条设计，全部拿到纳摩尔级亲和力，部分达皮摩尔级；其中一个 EGFR minibinder 复合物的 cryo-EM 结构与预测吻合到 1.204 Å RMSD。以上为作者自报，尚无独立复现。
用 ESMFold2 官方 binder design 流程作为主 pipeline，再用与官方初筛完全相同的配置（1 seed、1 sample、无模板、仅靶点用 MSA）跑 ESMFold2 + ipSAE 给自己的候选复算排序。
生成端和筛选端用同一个模型，两道门的目标函数天然对齐——比用 AF2 系工具生成、再去猜 ESMFold2 怎么打分要稳得多。这是本届最大的方法学杠杆。
仍要问组委会三件事（影响我们能否精确复现打分）：① ESMFold2 具体版本/checkpoint ② 复合物怎么构建、靶点 MSA 怎么生成 ③ ipSAE 版本与 PAE cutoff（官方实现对 AF2 默认 15、对 AF3/Boltz1 默认 10，差别很大）。
04 / 决策
主攻赛道 5 和 7，都是 minibinder
7 个赛道可以都报，但我们不该都报。每赛道 20 条额度、只取最好 1 条计名次，分散精力等于每个赛道都做不好。
四条理由
- 方法学成熟度仍有差距，但没有一开始判断的那么大。minibinder 从头设计被验证最充分——BindCraft 原文按靶点报告 10–100% 实验成功率（平均 46.3%）。这个数字要读准：它是经计算筛选后送测候选的成功率，不是所有生成序列的成功概率，也不能外推到 VHH。而 ESMFold2 官方流程把单链抗体和 minibinder 一起做了，所以 VHH 赛道不是死路；但 minibinder 长度更短、不用处理框架/CDR 结构约束、新颖性审查也更简单，对零基础团队仍是更低风险的起点。
- 两个 minibinder 赛道共用一套工具链。做完赛道 5，赛道 7 基本只换靶点结构重跑——一份工作量买两张彩票。
- IL-7Rα 有公开先验。官网细则自述靶点"涵盖 Anthropic × Adaptyv 蛋白设计挑战赛公布的部分靶点"，而 Adaptyv 复盘论文提出的 BenchBB 标准靶点就含 PD-L1、EGFR、IL7Rα。该靶点上有公开的设计、实验结果和失败数据可学——学方法和表位知识，不是抄序列。
- 避开最拥挤的赛道。排名是赛道内的。EGFR、TNF-α 名气最大会吸走最多队伍；minibinder 只有 2 个赛道且方法栈更专。同样实力，在不拥挤的赛道里排名更靠前。
赛道 3（GLP-1R）要求激动剂活性——GPCR 膜蛋白，不只要结合还要有功能性激动，是另一个量级的问题。后期有余力再加赛道 6（TNFR1）试水 VHH，但在 5/7 做扎实之前不要碰。
官网只说"测定在 pH=6.0 时的亲和力"，这可能只是规定了测量条件，并不等于主办方奖励"酸性选择性"。真要做 EGFR 必须先问清排名是只看 KD(6.0)，还是同时看 KD(7.4)/KD(6.0) 的比值——前者只需酸性下强结合，后者需要做组氨酸开关。别自己假设。
05 / 规则
硬约束，踩了直接无效
| 项目 | minibinder | VHH |
|---|---|---|
| 氨基酸长度 | 40–100 aa | 100–150 aa |
| 分子形式 | 单条链、单个结合模块 | 单个可变域，含完整框架和 CDR |
| 新颖性 | 与已知 minibinder 比对覆盖 ≥80% 时，一致性须 ≤70% | 与已知 VHH 比对覆盖 CDR ≥80% 时，CDR 一致性须 ≤70% |
- 每队每赛道最多 20 条，互不相同，设计 ID 唯一
- 只能用 20 种标准天然氨基酸；不得自带信号肽、纯化标签、Fc、白蛋白结合域、跨膜段、串联多价模块（官方统一加标签）；不得依赖非天然氨基酸、化学环化、外源偶联、特定糖基化。天然二硫键可保留但须披露
- 提交格式 CSV（也接受 XLSX/XLS，≤10MB），表头至少含 name 和 sequence；序列名 1–64 字符、同靶点内不重名
- 另需设计摘要（最多 4000 字），不要求公开权重、训练集或源代码。不需要提交结构文件
- VHH 的 CDR 用 ANARCII 按 IMGT 编号界定
禁止提交开赛前已对本靶点有阳性湿实验验证的序列；禁止把已知同靶点结合蛋白改名或轻微改造充作从头设计；禁止以既有同靶点阳性序列作为亲和力优化起点。参考库包含该靶点已发表论文与公开专利中的序列——拿 7D12、EgA1 这类已知抗 EGFR 纳米抗体改几个残基，会被判违规。
一人只能进一个队，导师也算
- 每名自然人只能加入一个团队，不得多账户/多身份跨队
- "实质参与设计、筛选或分析的导师、顾问及外部协作者均按成员管理"——想请老师指导必须登记为队员，他/她因此不能再进别的队。找之前先说清楚
- 全部成员须实名登记（要身份证/护照号），队长须成年。11/30 锁定后不得增补，只能退出或在已登记成员中换队长
- 官网未设学生组，学生与企业同榜竞争。飞书报名表"其他队员人数"下拉只到 12（含队长最多 13 人），与规则"不设人数上限"冲突，超大队要走客服
首页 Q3 说可以反复编辑，但提交页点"确认提交"后显示"该赛题已确认提交，不能再修改"，重新上传要填说明。规则第四节是允许截止前多次更新的。先存草稿，不要过早点"确认提交"；真要改时预留和客服沟通的时间。
06 / 奖项
排名方式决定了下注策略
排名三步：① 按实测 KD 从小到大排 → ② 同赛道每队只保留自己最好的 1 条 → ③ 取前 6 名。所以每赛道 6 个奖必属 6 个不同团队。
既然只有最好的 1 条算分，我们要最大化的是 P(20 条里至少 1 条 KD 极小)，不是 20 条的平均质量。
→ 要分散下注（不同表位、不同骨架），不要交 20 个同一设计的近亲变体。但每条又都要独立过第一道门，所以也不能为多样性塞明显低分的设计。务实切法：12–14 条押主力表位簇，6–8 条铺多样性对冲。
| 奖项 | 名次 | 名额 | 金额（税前） |
|---|---|---|---|
| 一等奖 | 第 1 | 1 | ¥60,000 |
| 二等奖 | 第 2–3 | 2 | ¥25,000 / 名 |
| 三等奖 | 第 4–6 | 3 | ¥10,000 / 名 |
附加奖仅在 6 个获奖设计中评定，可叠加，单个最多再加 1 万，不影响主奖排名：成药性合格（AC-SINS / BVP / Tm / Tonset / Tagg 五项过 ≥3 项）+5000；细胞活性阳性（EC50 或 IC50 显著强于阴性对照）+5000。
140 万的构成可反推验证：基础 7×14 万 = 98 万，附加满额 7×6×1 万 = 42 万，合计 140 万。即140 万是含附加奖的上限口径，不是保底发放额，媒体报的"100 万"约等于基础部分。
要申请专利的必须赶在提交前——入围后序列与结果会按 CC BY 4.0 公开，赛事不提供专属延后公开权。官网未承诺论文署名。
表达失败不扣分，但也不给名次
规则明确"不得将'未测'视为'未结合'"，平台原因导致的问题由组委会补做、不计为设计失败。但没有有效 KD 就进不了排序——所以"能表达、能纯化"是一道隐形门槛。
跨队重复先到先得
覆盖 >90% 且一致性 =100% 视为重复，跨队重复只保留首次有效提交。我们用默认参数跑公开靶点，撞序列的风险是真实的——别队也在跑同样的工具、同样的靶点。对策：早交占时间戳 + 刻意偏离默认种子/参数。
07 / 预期
对结果要有现实预期
Adaptyv 的 2024 EGFR 赛是目前最接近本赛事形态的公开先例：
数字来自 Adaptyv 复盘论文与 Cradle 博客，不同来源的参赛规模口径有冲突，原文尚未逐一核对到底，先作量级参考。
但 ESMFold2 的官方结果给出了一个高得多的上限（84 条设计全达纳摩尔级）。这两个数字差了一个量级，差别在于方法代差 + 做的人是不是模型作者本人。真实的我们大概落在两者之间，但这说明 2024 年的 2.5% 命中率已经不是今天的天花板——用对工具很可能是决定性的。
分层目标
- 底线（必须达到）：有序列通过第一道门进入湿实验，拿到真实实验数据，且这批数据会公开署名发布。这本身就是可写进简历的产出。
- 合理目标：至少 1 条测出可拟合的 KD（真的有结合）。
- 冲击目标：某赛道进前 6。
把底线定在"进湿实验"不是降低标准——进不了湿实验，后面全是零。而且 20 支种子团队大概率都在用最好的方法，前 6 名的竞争很可能主要发生在他们之间。
08 / 排期
25 天怎么排
最硬的约束不是算力，是"等一个工作日才能登录"和"成员 11/30 锁定"。这两件今天就能做掉，拖一天是纯损失。
- 今天–11/07报名 · 加群 · 发邮件问打分器 · 定队员报名后要等一个工作日才能登录；成员 11/30 锁定；打分器问题越早问越好
- 11/07–11/12搭环境，跑通 ESMFold2 官方 binder design notebook 示例先不碰赛题靶点。BindCraft 作为第二条备用 pipeline。环境和 GPU 问题一定会出，必须提前踩完
- 11/12–11/14建本地打分链路：ESMFold2 + ipSAE配置严格对齐官方初筛口径，先用公开复合物校准。这是第一道门的代理指标，没有它我们是盲的
- 11/14–11/22正式生成：赛道 5 + 赛道 7，大批量采样算力密集，留足缓冲
- 11/22–11/25筛选、新颖性自查、定下 20 条自己先做一遍比对自查，别等被判无效
- 11/26–11/27先交一版完整 20 条，占时间戳先存草稿不确认。跨队重复先到先得；避免最后系统拥堵
- 11/27–11/29迭代优化、覆盖提交截止前可多次更新，以最后一次成功确认版本为准
- 11/30留整天缓冲，不要卡最后一小时截止以官方服务器时间为准
09 / 分工
宿舍怎么分
零基础团队的典型死法：所有人一起读论文，没人碰环境，第 20 天才发现 GPU 跑不起来。按角色切开并行，不是串行。
算力要早确认
官方比赛期间免费开放部分工具与算力：元生·开物（OriBench）、书生·端砚、Matwings Venus®（晓鹜®）、SPONGE Mokda™、AsterFire™ 智算平台，未公布具体额度。对宿舍队这可能是能不能跑出量的决定性因素——第一周就去走通申请流程，别等要跑大批量时才发现要审批。
GPT 的算力估算：一轮 RFdiffusion + ProteinMPNN + AF2（100 骨架 / 400 序列）约需 20–80 GPU 小时，单卡连续 1–4 天。24GB 卡能跑裁剪体系但不保证够，多张 24GB 不等于一张 48GB。官网未提供 baseline 代码、训练数据、技术文档、讲座——别等官方教程。
10 / 清单
仍然悬着的
- 组委会对 ESMFold2 版本、复合物构建方式、ipSAE 参数三个问题的答复
- 赛道 3 / 6 / 7 序列范围的官方确认（两套说法）
- EGFR 赛道 pH=6.0 的排名口径：只看 KD(6.0) 还是看比值
- 每赛道留给公开团队的具体名额（种子队占多少未公布）
- 湿实验承接单位未点名（赞助商里有 Biointron、近岸蛋白、百英生物等，官网未确认由谁执行）
知识库文件
完整材料在项目目录 Desktop\长江杯\：
- 简报.md — 本页的完整文字版
- knowledge/claude/ — 官网原文逐条清单、打法分析
- knowledge/dsh/ — 独立核查与 16 条来源清单、7 个参考结构实际内容、Adaptyv 复盘、pH 开关文献
- knowledge/gpt/ — primer.md 零基础入门与术语表 · papers.md 50 篇论文含必读优先级 · toolchain.md 工具链与算力预算